Sau cái chết của chồng mình, Theodora buộc phải đứng ra làm nhiếp chính thay cho đứa con trai còn nhỏ tuổi Mikhael. Bà đã gạt bỏ chính sách tôn giáo của Theophilos và triệu tập một công đồng dưới quyền Thượng phụ Methodios, theo đó thì việc tôn kính chứ không phải tôn thờ, các biểu tượng tôn giáo (hình ảnh của Chúa Giêsu Kitô và các thánh) cuối cùng cũng được khôi phục và các giáo sĩ thuộc phái bài trừ thánh tượng đều bị phế bỏ không được tin dùng.

Theodora điều hành chính sự bằng một bàn tay sắt đá và thận trọng; bà lấp đầy ngân khố hoàng gia và ngăn cản nỗ lực xâm lược của người Bulgaria. Tuy rằng dưới thời kỳ nhiếp chính của Theodora lại khởi đầu bằng việc đàn áp mạnh mẽ thành phần dị giáo Paulicianos. Do mải mê duy trì quyền lực của mình mà Theodora đã vô tình sao lãng việc giáo dục vị tiểu hoàng đế Mikhael III, do vậy bà phải chịu trách nhiệm cho những nhân vật đầy gợi cảm mà Mikhael đã triển khai dưới tầm ảnh hưởng của hoàng thúc Bardas, anh trai của Theodora có chung huyết thống Mamikonia.[2]

Theodora đã cố gắng trong vô vọng để tranh giành quyền hành của Bardas; cho đến năm 855 Bardas xúi giục hoàng đế Mikhael III thay thế quyền nhiếp chính của thái hậu và sau đó kết án bà vì có mưu đồ chống lại Bardas nên bị đày đến tu viện Gastria. Thái hậu qua đời sau khi Bardas bị ám sát trong tay Basileios I, do đó chứng kiến sự kết thúc của triều đại mà bà đã khó nhọc gìn giữ. Theodora cũng được Giáo hội Chính Thống giáo Đông phương phong thánh nhằm tưởng thưởng cho lòng nhiệt thành của bà nhân danh sự phục hồi các biểu tượng tôn giáo như đối tượng của lòng tôn kính thánh linh. Do vậy các tín hữu Chính Thống giáo đã lấy ngày 11 tháng 2 là ngày lễ kỷ niệm bà.